BG-75202片是一款由百济神州研发的高选择性KAT6A/B抑制剂。KAT6作为组蛋白乙酰转移酶MYST家族的核心成员，其异常高表达与ER+/HER2-乳腺癌、肺癌、结直肠癌等多种实体瘤的发生发展密切相关，尤其在CDK4/6抑制剂耐药患者中呈现显著的治疗潜力。BG-75202通过抑制KAT6A/B的活性，调节细胞周期、转录等生物学过程，从而抑制肿瘤细胞生长和增殖。

研究药物：BG-75202单药治疗以及与其他药物联合治疗

试验类型：单臂试验

适应症：晚期实体瘤（二线及以上）

用药周期

试验分组：BG-75202单药治疗，或与氟维司群、BGB-43395和来曲唑联合用药。BG-75202每日一次口服给药，剂量范围为1~40mg；氟维司群肌内注射，500mg在第1天、第15天以及后续周期的第1天给药；来曲唑每日一次口服，2.5mg；BGB-43395每日一次或两次口服。

入选标准

1、受试者或监护人必须签署ICF并能够提供书面知情同意。

2、患者在签署知情同意时必须≥18岁。

3、研究疾病：

第1A部分：经组织学或细胞学确认的晚期或转移性CRPC、TNBC和HR+/HER2-乳腺癌患者，这些患者已用尽、或对所有可用的标准治疗不耐受，和/或无可用的标准治疗。注：对于CRPC，患者必须出现PSA进展（定义为PSA水平升高≥3次，且两次测定间隔≥1周），且筛选期PSA≥2μg/L（2ng/mL）。患者必经手术或药物去势，定义为血清睾酮水平≤1.73nmol/L（50ng/dL）。

第1B部分、SE 1A部分和第1B部分以及第2A部分：既往接受过1至3线转移性疾病全身治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者。晚期/转移性疾病的既往治疗线数不得超过2线化疗（包括具有细胞毒性有效载荷的ADC）。注：第1部分和第2A部分HR+/HER2-乳腺癌患者的既往治疗必须包括用于辅助治疗或晚期/转移性疾病治疗过内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗。

4、乳腺癌患者必须在最近一次检测时患有经组织学或细胞学证实的HR+/HER2-乳腺癌或TNBC（仅A部分）。

5、转移性HR+/HER2-乳腺癌女性患者须使用GnRH激动剂（如戈舍瑞林）进行卵巢功能抑制（已使用则继续进行，否则尽快启用）或已绝经。

6、CRPC患者必须经手术或药物去势（定义分别为双侧睾丸切除术或持续接受 GnRH激动剂或拮抗剂治疗）。

7、患者必须自愿并同意提供存档FFPE样本采集（组织块或约15~19张新切未染色FFPE组织切片）。强烈建议使用最近一线治疗后采集的组织样本。如果不能提供存档组织，则必须采集新鲜的肿瘤活检样本。

8、患者必须有至少1个可测量病灶（根据RECIST 1.1版评估）。

9、患者的ECOG体能状态必须保持稳定且评分为0或1。

10、患者的预期生存期须≥12周。

11、患者必须器官功能良好，表现为筛选期间或研究治疗首次给药或随机化前≤3天的实验室检查值符合以下标准：

a. 患者在筛选期采集血样前≤28天不得接受过输血或生长因子支持，且：中性粒细胞绝对计数≥1.5×10^9/L，血小板≥100×10^9/L，血红蛋白≥90g/L

b. 肾功能良好，定义为eGFR≥60mL/min/1.73m2，使用以下公式进行估计：CKD-EPI方程（见附录7）。24小时尿样采集。

c. 血清总胆红素≤1.5×ULN（Gilbert综合征患者总胆红素必须<3×ULN则可以入组）。

d. AST和ALT≤2.5×ULN，如果存在肝转移，则为<5×ULN。

12、有生育能力的女性患者须愿意在研究期间及BG-75202末次给药后1个月、BGB-43395末次给药后6个月以及氟维司群末次给药后2年持续采取高效避孕措施并避免捐献卵子。在研究药物首次给药或随机化前7天内，受试者的尿液或血清妊娠试验结果也必须为阴性。注：除非永久性绝育，否则女性在月经初潮后直至绝经被视为具有生育能力，即能够生育。永久性绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术（见附录1）。

13、女性伴侣有生育能力的未绝育男性患者必须同意在研究期间及BG-75202末次给药后1个月、BGB-43395末次给药后3个月和氟维司群末次给药后2年内采取高效避孕措施。绝育男性指研究前经精液样本检查证实无精子的男性，此为男性绝育的确切证据。

14、参与第1部分安全性扩展食物效应队列的患者必须自愿并能够禁食过夜（≥10小时），并能进食高脂餐。

排除标准

1、既往曾接受过KAT6A/B或KAT7抑制剂/降解产物治疗。

2、活动性软脑膜疾病或控制不良且未经治疗的脑转移患者。对于有CNS转移治疗史且筛选时病情稳定的患者，只有符合以下所有条件才可以入组：a. 筛选时的脑部影像学检查显示既往脑转移治疗至筛选前这段时间未发生进展，且无新发脑转移证据。b. 临床稳定≥4周。c. 在CNS之外有可测量和/或可评价的病灶。d. 当前不需要使用皮质类固醇治疗CNS疾病；研究药物首次给药或随机化前≥28天已停用皮质类固醇；且在进行筛选期脑部MRI前≥14天（注：允许使用剂量稳定的抗惊厥药）。e. 在研究治疗首次给药或随机化前21天内未进行立体定向放疗或全脑放疗。

3、在研究筛选前3年内患有任何恶性肿瘤，不包括本研究中正在研究的特定癌症以及已经治愈且研究者认为在研究过程中不太可能需要干预的局部复发性癌症（如经治疗的甲状腺乳头状癌、已切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌）。

4、在研究药物首次给药（仅2B部分和2C部分）或随机化前14天内，存在控制不良的糖尿病、尽管进行了规范的药物治疗但仍存在>1级的钾、钠或校正钙实验室检查结果异常或≥3级低白蛋白血症。

5、在研究治疗首次给药或随机化前28天内，存在需要全身（口服或静脉）抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的感染（包括结核感染等），或有症状的COVID-19感染受试者。接受预防性抗生素（如预防尿路感染、慢性阻塞性肺疾病或拔牙）的患者可以入组。有症状的COVID-19感染痊愈的患者可在本研究中接受重新筛选。

6、有乙型肝炎或活动性丙型肝炎感染史的受试者。筛选时HCV抗体检测结果为阴性，或HCV抗体检测结果为阳性但HCV RNA检测结果为阴性的患者可以入组。仅针对中国研究中心：筛选时存在未经治疗的慢性乙型肝炎或HBV DNA>500IU/mL（或> 2500拷贝/mL）的慢性HBV携带者。

7、已知存在HIV感染且未经治疗。已知HIV感染的患者只要符合以下所有标准，则有资格参加研究：a. 研究治疗首次给药或随机化前经抗逆转录病毒治疗已稳定≥4周。b. 同意按照WHO指南坚持抗逆转录病毒治疗。c. 不存在有碍有效抗逆转录病毒治疗的多药耐药。d. 筛选时病毒载量<400拷贝/mL。e. 筛选时CD4+ T细胞计数≥350个细胞/μL。f. 研究治疗首次给药或随机化前12个月内无与AIDS相关的机会性感染史，如有，需经医学监查员确认入组资格后才可参加研究。g. 如果需要使用预防性抗菌药物，经医学监查员同意后，患者仍可能有资格参加研究。h. 当前和未来的合并抗逆转录病毒治疗与研究治疗发生DDI的可能性较低。

8、在研究治疗首次给药或随机化前28天内接受过大型外科手术的患者。注：研究治疗首次给药或随机化前，患者必须已从干预性治疗的毒性和/或并发症中充分恢复。

9、既往接受过同种异体干细胞移植或器官移植。

10、需要频繁引流的心包积液或腹水患者（在研究筛选前2个月内引流频率超过每14天一次）。存在症状性胸腔积液或在研究筛选前2周内接受过胸腔穿刺术的患者将被排除。注：研究者判断为无临床意义的非症状性胸腔积液患者有资格入选。

11、有以下任一心血管风险因素的患者：

a. 研究治疗首次给药或随机化前28天内发生过心源性胸痛，定义为工具性日常生活活动受限的中度疼痛。

b. 在研究治疗首次给药或随机化前3个月内发生肺栓塞。

c. 在研究治疗首次给药或随机化前6个月内有任何急性心肌梗死病史。

d. 在研究治疗首次给药或随机化前6个月内有NYHA III或IV级（附录8）心力衰竭史。

e. 在研究治疗首次给药或随机化前6个月内发生过严重程度≥2级的室性心律失常事件。

f. 在研究治疗首次给药或随机化前6个月内有任何脑血管意外/卒中颅内出血病史。

g. 研究治疗首次给药或随机化前28天内存在无法通过标准降压药物治疗的控制不良的高血压。

h. 筛选期连续三次ECG结果平均QTcF > 470ms，或存在尖端扭转型室速的其他风险因素史（如心力衰竭、低钾血症或长QT综合征家族史）。

i. 在研究治疗首次给药或随机化前28天内有任何晕厥或癫痫发作。

j. 已知左心室射血分数<50%。

k. 未校正的低镁血症或低钾血症。

12、在研究药物首次给药或随机化前2年内有任何ILD病史或≥2级非感染性肺部炎症，或当前患有ILD/非感染性肺部炎症，或筛选时通过影像学检查无法排除疑似感染活动性ILD/非感染性肺炎可能性的患者。

13、在室内空气下静息时血氧饱和度< 92%的患者。

14、在研究药物首次给药或随机化前14天内（或≤5个半衰期，以较短者为准）合并使用任何全身用抗肿瘤治疗，包括化疗、激素治疗、放射性核素治疗或免疫治疗（如白细胞介素、干扰素、胸腺肽等），无论是标准治疗药物还是其他试验用药物（包括中成药[或其他国家的传统治疗药物]，详见附录5中示例）。注：允许接受GnRH激动剂治疗。在研究开始前已开始接受双膦酸盐或核因子κ-β受体活化因子配体（RANKL-L）骨定向治疗的患者将被允许继续接受治疗。

15、在研究药物首次给药或随机化前21天内（如果为单次RT，则在14天内）接受过放射治疗或其他局部区域治疗。

16、在研究治疗开始时，既往抗肿瘤治疗引起的毒性尚未恢复（即NCI-CTCAE >1级），根据研究者的判断不太可能会带来安全性风险的不良事件（如脱发和≤2级周围神经病）除外。a. 在研究药物首次给药或随机化前60天内接受活疫苗给药的患者。注：除任何活疫苗外，允许接种COVID-19疫苗。季节性流感疫苗通常是灭活疫苗，接种后允许入组。鼻内疫苗是活疫苗，接种后不允许入组。

17、存在不利于研究药物给药，或影响对药物毒性或不良事件的解释，或导致研究依从性不足的基础医学或心理状况（包括实验室检查结果异常）或者酒精或药物滥用或依赖。

18、妊娠期或哺乳期女性患者，或计划怀孕或哺乳的女性患者。

19、患者同时参与另一项治疗性（即，干预性药物）临床研究，或参与其他临床研究，其中包含可能给患者带来安全性风险的程序。注：同时参与观察性或非干预性研究的受试者允许入组。此外，在其他临床研究中已结束活性药物治疗并处于随访期的患者允许入组。

20、根据研究者的最佳判断，患有症状性脏器疾病导致不适合接受研究治疗的患者。

21、无法吞咽片剂（最大尺寸为直径20mm）或接受过显著影响胃肠功能的疾病/操作，如吸收不良综合征、胃或小肠切除术、减肥手术、有症状的炎症性肠病或部分或完全肠梗阻、胃肠穿孔或瘘管或控制不良的恶心、呕吐和腹泻。

22、在研究治疗首次给药前≤5个半衰期（半衰期已知）或14天内（半衰期未知）需要持续使用强效CYP2C9或CYP3A的抑制剂或诱导剂、或P-gp抑制剂（见附录附录4）治疗的患者。

23、对任何研究药物或其辅料曾出现不耐受。

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