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【央视新闻客户端】

【写在前面】：本期推荐的是由浙江省上消化道肿瘤研究中心-浙江肿瘤医院等研究团队合作近期发表于Advanced Science(IF14.1）的一篇文章，揭示黄芩黄酮II抑制SLC1A4介导的L-丝氨酸摄取并促进线粒体损伤的抗胃癌机制。

【期刊简介】

Skullcapflavone II Inhibits SLC1A4-Mediated L-Serine Uptake and Promotes Mitochondrial Damage in Gastric Cancer

胃癌是世界上最致命的人类恶性肿瘤之一。丝氨酸代谢对于满足生物合成需求和调节GC细胞的氧化还原状态至关重要。本研究表明，黄芩黄酮II（SkII）选择性抑制GC细胞的增殖和转移。转录组学和代谢组学分析表明，SkII治疗显著影响GC细胞中的丝氨酸代谢，同位素示踪实验证实，SkII通过抑制摄取而不是从头合成来降低细胞内L-丝氨酸水平。此外，IHC分析揭示了GC组织中L-丝氨酸转运蛋白SLC1A4的显著上调。使用PELSA、SPR、DARTS、CETSA和MD的结合研究表明，SLC1A4是SkII的潜在直接靶点。SkII诱导的丝氨酸代谢紊乱导致GSSG/GSH失衡，导致细胞内ROS积累增加和氧化应激。这种代谢紊乱会导致GC细胞线粒体损伤、能量产生受损和凋亡增加。此外，体内研究表明，缺乏丝氨酸和甘氨酸的饮食显著增强了SkII的抗肿瘤疗效，突显了其作为组合治疗策略的潜力。这些发现提供了令人信服的证据，表明SkII是靶向丝氨酸代谢的新候选者，这表明了一种治疗GC的有前景的治疗方法。

胃癌（GC）是全球第五大最常见的癌症，占2022年所有癌症相关死亡的6.8%，是癌症死亡率的第五大原因。手术仍然是GC治疗的基石。然而，由于早期筛查技术的局限性，大多数病例在晚期被诊断出来。尽管手术技术、化疗和靶向治疗取得了进步，但GC患者的总体5年生存率仍低于30%。因此，迫切需要开发创新的药理学策略来有效治疗晚期GC患者。

黄芩黄酮II（SkII）是一种从黄芩中提取的黄酮类化合物，具有多种药理活性，包括抗炎、保肝和神经保护作用。此外，SkII可以调节破骨细胞的分化、存活和功能。从黄芩中提取的许多黄酮类化合物，包括黄芩苷、沃原素和黄芩苷，已被证明通过调节细胞代谢、调节ROS-复仇酶活性、抑制癌症细胞增殖和侵袭而具有抗癌作用。此外，SkII显著抑制乳腺癌症细胞的增殖、侵袭和迁移。然而，目前还缺乏对SkII在GC中的作用和机制的系统研究。

这项研究中，我们报告了SkII的抗GC作用和潜在机制。同位素标记实验表明，SkII通过抑制L-丝氨酸摄取来破坏GC细胞中的丝氨酸代谢。我们提供了令人信服的证据，表明L-丝氨酸转运蛋白SLC1A4的过表达在GC中起着致癌驱动作用。从机制上讲，SLC1A4是GC细胞系中L-丝氨酸摄取的主要介质。此外，我们证明SkII直接结合并抑制SLC1A4活性，从而抑制细胞L-丝氨酸的获取。SkII治疗还显著增加了细胞内ROS水平，诱导线粒体损伤，影响能量代谢，并在GC的皮下异种移植物、类器官、原位和患者衍生的异种移植物模型（PDX）中发挥抗肿瘤作用。总的来说，我们的发现为GC提供了一种潜在的有前景的治疗策略。

1.SkII抑制GC细胞的增殖、侵袭和迁移，促进GC细胞的凋亡。

2.SkII处理HGC27细胞的转录组学和代谢组学分析。

3.13C6-D-葡萄糖和15N，13C3-L-丝氨酸示踪剂表明SkII影响GC细胞中的丝氨酸代谢通量。

4.SLC1A4被确定为GC和SkII直接靶向SLC1A4的L-丝氨酸摄取的主要介质。

5.SkII增加线粒体ROS积累并抑制线粒体能量代谢以诱导线粒体损伤。

6.SkII通过抑制SLC1A4表达降低肿瘤中的丝氨酸代谢。

7.丝氨酸和甘氨酸饮食限制增强SkII的肿瘤抑制作用。

8.SLC1A4过表达驱动胃肿瘤发生，并作为SkII的治疗靶点。

【结论与讨论】

总的来说，这项研究的结果表明，靶向SLC1A4是SkII破坏丝氨酸代谢的关键机制，从而通过抑制摄取而不是从头合成来降低GC细胞内的L-丝氨酸水平。这种代谢紊乱导致GC细胞线粒体损伤、能量产生受损和凋亡增加。这些结果突显了SkII作为GC患者有前景的治疗候选者的潜力。值得注意的是，尽管我们的研究结果支持SkII通过靶向SLC1A4抑制L-丝氨酸摄取来发挥其抗癌作用，但我们承认，SkII诱导SLC1A4降解的分子机制仍不完全清楚。因此，未来的研究将需要澄清介导这一过程的下游调控途径。目前的数据还表明，SkII可能作用于其他靶点，并参与更广泛的代谢和信号通路调控。因此，虽然抑制SLC1A4是SkII在胃癌中抗肿瘤活性的关键途径，但它并不是唯一的机制。未来的研究有必要进一步探索SkII的其他潜在靶点及其综合作用网络，以全面阐明其抗癌作用。

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